Introducción a la Inmunología

Para que los animales podamos sobrevivir a los microorganismos con quienes convivimos, el cuerpo cuenta con estrategias de defensa. Las principales defensas son barreras contra la invasión, como la piel que ante una lesión debe reconstituirse rápidamente a través de la cicatrización. También forman parte de estas defensas físicas las respuestas como la tos, el estornudo y el flujo del moco para las vías respiratorias; vomito y diarrea, la microbiota , el ácido y la bilis en vía gastrointestinal; y la orina para el tracto urinario. 

Dichas barreras físicas son simples obstáculos, los cuales pueden ser atravesados por ciertos microorganismos, es ahí donde deben intervenir nuestro SISTEMA DE DEFENSA.

Este sistema se basa en dirigir las defensas a las regiones amenazadas para estimular temporalmente las defensas locales, esto tipo responde a un proceso de inflamación, donde ocurren cambios locales por la invasión de microorganismos o lesión del tejido, incrementando el flujo de sangre y la acumulación de células capaces de atacar y destruir la noxa. Los principales responsables de inmunidad innata son los neutrófilos y los monocitos, quienes aniquilan la mayor parte de los agentes patógenos e impiden su propagación por el cuerpo. Además, se activa un sistema de enzimas especiales para destruir los agentes externos mediante el sistema del complemento. Algunas células del sistema inmunitario responden a la reparación del tejido posterior a su destrucción y defensa.

en conjunto a la respuesta innata se genera la respuesta específica, donde el sistema inmune aprende a reconocer al agente patógeno cuando vuelvan a encontrarse, y actuar de modo más rápido y eficiente.

El sistema inmunitario debe ser capaz de combatir todo tipo de agentes externos, como también protegernos de anormalidades que surjan en nuestras propias células como el cáncer, donde debe eliminar cualquier anormalidad a la brevedad.

En este punto se presentan dos tipos diferentes de respuestas específicas. Una de ellas es la respuesta humoral a base de anticuerpos (proteínas) que se dirigen contra agentes exógenos o extracelulares como bacterias, muchos protozoarios y parásitos. El otro modo de acción, es la respuesta inmunitaria mediada por células, donde las células citotóxicas tiene a su cargo el control de agente endógenos o intracelulares como virus, bacterias o protozoarios intracelulares y células cancerosas.

Generalidades de la respuesta inmunitaria (Microbiología médica. Murray-Rosenthal-Pfaller. 8va edición. Elsevier):

• Existe un equilibrio natural en el cuerpo entre la reparación y la retirada de restos y la inflamación y el ataque; este equilibrio esta regulado por componentes de las respuestas inmunitarias innatas y especificas contra el antígeno.
• El sistema inmunitario esta entrenado para ignorar sus propias proteínas y tolerar la flora normal que pertenece a si hábitat normal.
• La lesión tisular y la infección desencadenan respuestas del hospedador, y cada una de ellas proporciona moléculas y patrones moleculares asociados a microrganismos patógenos reconocidos por receptores del hospedador situados en células inmunitarias y en otras células que activas las respuestas innatas e inflamatorias.
• Los efectores solubles se liberan o activan en respuesta al daño o la infección tisular antes de que intervengan los fagocitos o las células inmunitarias (solubles antes que celulares).
• La respuesta del hospedador progresa desde una innata a otra específica contra el antígeno.
• La respuesta inmunitaria facilita, potencia y regula las respuestas innatas.

Sistema mieloide y fagocitos mononucleares

Las células fagocitarias son de dos tipos, uno de ellos es el sistema mieloide: conformado por células que actúan pronto pero que  no logran mantener en el tiempo su acción. El otro es el sistema de los fagocitos mononucleares: conformado por células que que actúan con lentitud y pueden realizar varias fagocitosis.

Las células del sistema mieloide derivan de la médula ósea, poseen un citoplasma lleno de gránulos, y por ello se los denomina granulocitos.  Poseen un núcleo irregular y lobulado y y se denominan polimorfos nucleares, en contra posición del núcleo circular y único que presentan las células mononucleares.

Los polimorfos nucleares se dividen en tres tipos según la tinción de los gránulos citoplasmáticos. Basófilos, incorporan colorante básico y se tiñen con hematoxilina; los Eosinófilos incorporan colorante ácidos y se tiñen con eosina; y los Neutrófilos no incorporan colorantes y por ello no se tiñen.

Neutrófilos: luego de formarse en la médula ósea, migran hacia la corriente sanguínea donde permanecen por solo unos pocos días. Los mismos son células redondas, con citoplasma con granulaciones y un núcleo tipo salchicha, por la conformación compacta de la cromatina del núcleo segmentada (no se pueden dividir). La función es la captura y destrucción de materias extrañas a través de la fagocitosis. Presentan un proceso continuo, dividido en 4 etapas: quimiotaxis, adherencia, ingestión y digestión. 

La quimiotaxis es donde los neutrófilos circulan en la sangre, presentando una migración dirigida. En cierto punto se ven forzados a salir cuando aumenta la adhesividad de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, éstas expresan proteínas adhesivas llamadas selectinas e integrinas; que adhieren a los neutrófilos. La invasión bacteriana y el daño hístico originan la producción de diferentes moléculas quimiotácticas, entre ellas el péptido C5a (por activación del sistema del complemento), fibrinopéptido B (péptido proveniente del fibrinógeno) y moléculas liberadas por las plaquetas como el factor 4 plaquetario y algunos lípidos como el leucotrieno B, además de los péptidos liberados por las mismas bacterias invasoras. Estas moléculas quimiotácticas difunden a partir de los sitios de daño y establecen un gradiente de concentración, cuando los neutrófilos detectan estas sustancias avanzan hacia la zona de mayor concentración.

Adherencia y opsonización, una vez el neutrófilo con la partícula extraña debe unirse a la misma, y esta adherencia no es espontánea sino que primero deben neutralizar las cargas negativas que mantienen a todos los elementos formes que circulan en sangre en suspensión y separados. Para ello se recubre la partícula con proteínas con carga positiva, como anticuerpos o C3b (el tercer componente del complemento); se denominan opsoninas ya que favorecen la unión y promueven la fagocitosis. Esto no solo que favorece las cargas, sino que también presentan receptores para la unión de los neutrófilos.

Ingestión, cuando los neutrófilos se desplazan hacia la una fuente quimiotáctica, un pseudópodo avanza primero seguido del resto del cuerpo celular. En cuanto encuentra la partícula extraña, el pseudópodo se extiende y lo rodea, ligándose. Una vez unido, la partícula es atraída al interior de la célula y envuelta por el citoplasma en una vacuola llamada fagosoma. 

Destrucción, ocurre bajo enzimas lisosómicas o brote respiratorio. El brote respiratorio comienza de un incremento del consumo de oxígeno a los pocos segundos de unirse a una partícula. Esto es por activación de la oxidasa de NADPH, esta libera los electrones (NADP + H), como una molécula de oxígeno acepta un solo electrón donado, lo cual causa la generación de una molécula de anión superóxido. La oxidasa NADPH genera junto con oxígeno, NADP+H+O2- éstas ultimas moléculas interactúan de manera espontanea generando peróxido de hidrógeno (H2O2), el anión super óxido no se acumula a diferencia del peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno a través de la mieloperoxidasa (presente en gránulos primarios de neutrófilos) cataliza la reacción con iones haluro intracelulares para producir hipohaluros, los cuales matan las bacterias al oxidar sus proteínas e intensificar las actividades bactericidas de las enzimas lisosómicas. Es segundo mecanismo es a través de las enzimas lisosomales, éstas se encuentran dentro de los gránulos primarios o lisosomas migran por el citoplasma y se unen a la vacuola con el agente extraño, en cuanto se fusionan liberan las enzimas pasándose a denominar fagolisosoma. Las proteínas en los gránulos primarios se denominan defensinas, éstas permeabilizan la membrana plasmática de muchas diferentes bacterias, hongos y virus encapsulados.

A pesar de que los neutrófilos están siempre listos para destruir microorganismos, a través del Interferón gama aumenta la actividad de respuesta quimiotáctica y el brote respiratorio, lo cual se denomina como activación de los neutrófilos.

Los neutrófilos tienen una reserva limitada de energía, ya que no puede reponerse y pronto se agotan, denominándolos así como la primera línea de defensa.

Eosinófilos: abandonan la médula ósea en un estadio inmaduro y se desplazan hacia el bazo, donde alcanzan la madurez. Presentan solo 30 minutos en circulación, pero sobreviven hasta 12 días en tejidos. Presentan un núcleo bilobulado, sus gránulos citoplasmáticos se tiñen intensamente con eosina y presentan dos tipos de gránulos. Los gránulos en sí no contienen lisosimas sino grandes cantidades de fosfatasa ácida y peroxidasa; los gránulos primarios: arilsulfatasa, peroxidasa eosinofílica y fosfatasa acida; los gránulos secundarios: proteína básica mayos, proteína catiónica eosinofílica y neurotoxina derivada de eosinófilos. También son células fagocitarias, donde ingenien la noxa y destruyen las materias extrañas. 

La principal actividad biológica de los eosinófilos es la destrucción de parásitos invasores. La fagocitosis se da en las siguientes etapas: quimiotaxis por histamina y metabolitos del ácido araquidónico; adherencia a través de receptores para anticuerpos y para complemento (CD32, CD23, CD16 y CD35); ingestión y digestión. Una vez que que una partícula se une a los receptores de un eosinófilo provoca un brote respiratorio, especializados en una buena expansión extracelular adecuada para el ataque a grandes parásitos, exprimiendo sus gránulos al exterior.

Basófilos: Son los menos numerosos del sistema mieloide, sus gránulos se tiñen con hematoxilina observándose el característico azul. No se presentan en los tejidos, salvo que sean influenciados por los linfocitos. En los tejidos, los basófilos provocan inflamación por sus amino vasoactivas de los gránulos, como la histamina y la serotonina. Al igual que los eosinófilos, los gránulos contienen proteína básica eosinofílica y lisofosfolipasa. 

Macrófagos: presentan un solo núcleo y fagocitan con avidez, y de forma repetida. Además de fagocitar, secretan moléculas que aumentan la respuesta inmunitaria, controlan la inflamación, contribuyen a la reparación del tejido lesionado, asisten en la reparación del mismo, y transforman y presentan antígenos para la preparación de la respuesta inmunitaria. 

Los macrófagos se originan en la medula ósea, los inmaduros que se presentan en sangre se denominan monocitos y los maduros se denominan según el tejido como histiocitos (presentes en el tejido conectivo ), células de Kupffer (sinusoides hepáticos), microglía (cerebro), osteoclasto (hueso), macrófagos alveolares (alveolos en pulmón) y macrófagos pulmonares intravasculares (capilares pulmonares). 

Los macrófagos son atraídos por productos bacterianos, los productos de activación del complemento (C5a) y moléculas liberadas por tejidos y células dañadas. Los neutrófilos cuando mueren liberan elastasa y colagenasa, las cuales son quimiotácticas para los monocitos. Los macrófagos destruyen el agente a través de mecanismos oxidativos y no. Cuando los monocitos se desplazan hacia los tejidos inflamados, sintetizan cantidades crecientes de enzimas lisosómicas, se promueve la actividad fagocitaria, aumenta la expresión de receptores de anticuerpos, complemento y transferrina y se incrementa la secreción de proteasa neutra; y así pasan a llamarse macrófagos inflamatorios. Estos pueden ser aun más estimulados para convertirse en macrófagos activados, a través de productos bacterianos y proteínas llamadas interferones. 

Los macrófagos son necesarios para una apropiada cicatrización, luego de que actúan similar a un neutrófilo secretando metabolitos de oxigeno y enzimas lisosómicas, pero también libera proteasas que destruye el tejido conectivo y regulan la producción de colagenasa proveniente de los fibroblastos. Una vez retirado el tejido lesionado, los macrófagos son una fuente de factores de crecimiento para fibroblastos y estimulan en ellos la secreción de colágeno; además los macrófagos promueven el crecimiento de nuevos vasos sanguineos.

Linfocitos

Si bien los antígenos son atrapados y transformados por macrófagos, células B y células dendríticas, el desarrollo de la respuesta inmunitaria es una función de las células llamadas linfocitos, constituyen el tipo celular predominante en bazo, ganglios linfáticos y el timo. Los linfocitos se encargan de la producción de anticuerpos y de la destrucción de células anormales. 

Existen tres poblaciones diferentes de células sensibles a los antígenos: células T auxiliares (regulan la respuesta inmunitaria), células T citotóxicas (destruyen los antígenos endógenos) y las células B (productores de anticuerpos para destruir los antígenos exógenos).

La médula ósea se corresponde al sistema hematopoyético, productor de todas las células sanguíneas incluyendo los linfocitos. Los mismos son células redondas con un núcleo grande y redondo, que se tiñe con hematoxilina de manera intensa, y con un borde delgado de citoplasma. La única excepción de su aspecto uniforme, son las células asesinas naturales (natutal killer, NK) que contienen gránulos citoplasmáticos, éstas se originan de las mismas células germinativas que los linfocitos T pero no sufren las mismas modificaciones en el timo, es son abundantes en órganos linfoides pero son escasas en sangre.

Los linfocitos se presentan diseminados en todo el cuerpo, pero concentrados en ganglios linfáticos, bazo y medula ósea. Los mismos son una mezcla linfocitos, y cada uno presenta propiedades y funciones características; siendo imposible identificar cada población especifica en base a su estructura, sino que se reconocen en base a sus proteínas de superficie celular. 

Cuando las células T abandonan el timo, se acumulan en la paracorteza de los ganglios linfáticos, en la vaina linfoide periarteriolar del bazo y en las regiones interfoliculares de las placas de Peyer. Pero en general el 80% de los mismos circulan por sangre, de hecho muchos circulan de manera continua a través de los ganglios y de la sangre. 

El antígeno procesado por macrófagos, células dendríticas o células B, es presentado a las células T auxiliares, y las mismas responden con el inicio de una respuesta inmunitaria. 

Los linfocitos B se originan en la médula ósea, aunque maduran en las placas de Peyer o en la propia médula antes de migrar a los órganos linfáticos secundarios: corteza de los ganglios linfáticos, folículos dentro de las placas de Peyer y el bazo, y en la zona marginal de la pulpa blanca esplénica. Solo una pequeña fracción de los linfocitos circulantes en sangre, corresponden a linfoticos B.

Las células B responden al antígeno y actúan simultáneamente como transformadores del antígeno. En cuanto se une al antígeno, se envía una señal para la generación de anticuerpos y son secretados a los líquidos (humores) del organismo, éstas proteínas son llamadas inmunoglobulinas.